【２】インスリン作用とインスリン抵抗性

　糖尿病の薬物治療では、経口薬などによる血糖コントロールが不良である場合、インスリン注射剤を用いて血糖値正常化へ注射量を調節していきます。単純明快ではありますが、残念ながらインスリン注射をすれば必ず糖尿病が良くなるとは言い切れません。インスリン注射をしても血糖が下がりにくい場合があり、注射量をどんどん増やしていくと糖尿病合併症が進行しやすくなるなど、医師、患者さん双方にとって頭の痛い問題です。このような現象が生じる原因は多岐にわたるのですが、インスリンによる血糖降下作用が減弱する現象を一つの概念として「インスリン抵抗性」と呼んでいます。
　　インスリン抵抗性を治療するためには、まずその発症機序を、さらにはインスリンがどのようなメカニズムで血糖を下げるのか、その作用機序を知らなければなりません。ここでは培養脂肪細胞を用いて、血糖降下というインスリン作用を（目で）見る研究の一端を紹介します。

　血液中の糖は、脳や内蔵、筋肉などの細胞内に取り込まれることによって消費され、血糖値が低下します。グルコースなどの糖類は親水性であるため、細胞膜を通過することができません。では、どうやって細胞内に入るのか？ それは、糖輸送体と呼ばれる蛋白質分子が細胞膜を貫通し、糖だけを細胞内に取り込めるチャネルを作るからです。この糖輸送体にはいろいろな種類がありますが、インスリン作用に最も大切なものはGLUT4（Glucose transporter type-4）で、筋や脂肪組織に特に多く存在しています。インスリン刺激によって、細胞内の核周囲（図１左）から細胞膜表面へ移動（図１右）して糖を取り込みますが、インスリン刺激がなくなると細胞膜から外れて、再び核周囲に戻って待機します（図１左：培養脂肪細胞における、GLUT4-eGFP 過剰発現による蛍光画像）。

　この、インスリンによるGLUT4の細胞内移動のメカニズムは詳細に検討され、図２のように、数多くの細胞機能が動員されていることが報告されています。大事なポイントですが、これらの作用すべてが、お互いに時間的、空間的に密接にリンクしたものであることが理解されています。すなわち、これらのどのステップが障害されても、あるいは、スムーズにリンクされなくなっても、見かけ上は同じインスリン抵抗性として、血糖降下作用が障害されることになります。この点は、糖尿病の原因が多種多様なものであることと関連しているのかもしれません。ただし、GLUT4 が細胞内をどこまで移動したかがわかれば、細胞内におけるインスリン作用の障害部位を大まかに推測できるようになりました。具体的には、図３に示すアッセイを組み合わせて行います。

　例えば、細胞膜表面のGLUT4 染色ではインスリン作用が障害されているのに、GLUT4 ring assay ではインスリン作用が正常に認められる場合は、GLUT4 蛋白が細胞膜へ挿入されるステップが障害されていることが考えられます。つまり、細胞膜 fusion (SNARE システム)を制御しているメカニズムに焦点を当てて調べればよいことがわかります。また、インスリンが細胞に結合しているのに、GLUT4 がほとんど移動しないという場合は、インスリン受容体以下のシグナル伝達系に問題があるということが推測できるわけです。興味のある方は是非、研究室を覗いてみてください。

　　近年のインスリン抵抗性研究の進歩により、全身的には同じインスリン抵抗性であっても、各臓器それぞれでは障害の程度が異なることがわかってきました。糖尿病の原因それぞれによって、インスリン抵抗性の責任臓器・進展経過が異なることが示され、現在も多くの研究が進められています。