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assignment_ind センター所属 : 創薬研究部門
assignment_ind 所属部局 : 鳥取大学研究推進機構研究基盤戦略センター
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遺伝性神経難病に対する創薬研究
遺伝性ライソゾーム病の脳病態に有効な新規薬理学的シャペロン薬の開発
遺伝性ライソゾーム病は、細胞内小器官のライソゾームに存在する加水分解酵素の遺伝的欠損により引き起こされる疾患である。
ライソゾーム病は約50種類の疾患からなる疾患群で、いずれも患者数の少ない希少疾患である。
また、その半数以上は新生児から小児期に重篤な脳障害を発症する難病である。
私たちは、このライソゾーム病の脳病態に有効な治療法として、薬理学的シャペロン薬の開発を行っている。
この療法では、患者細胞内で欠損しているライソゾーム酵素に親和性をもつ薬理学的シャペロン化合物を用い、
患者細胞内で変異ライソゾーム酵素を安定化し、酵素活性を回復させることで治療効果を得ることができる。
また、低分子化合物である薬理学的シャペロンは経口投与が可能であり、脳を含む全身の組織に分布するため、
他の治療法では効果が得られにくい脳に対しても有効性を示すことが可能となる。
我々は、試験管内試験および培養細胞試験を用いたスクリーニング系により有望なリード化合物を同定した後、
薬物動態試験・脳移行性試験およびモデルマウスを用いた薬効試験により、シャペロン薬候補化合物の同定を行っている。
これまで、GM1-ガングリオシドーシスやゴーシェ病などのライソゾーム病に対する新規候補化合物を見いだし、臨床応用を目指した創薬研究を進めている。
低分子薬理学的シャペロン化合物は、患者細胞小胞体で標的酵素に結合し、構造異常を補正することで分解を逃れ、ライソゾームへの輸送を促進する。
また、ライソゾーム内の酸性条件下で標的酵素から解離することで、基質分解を促進する。
論文一覧
2024年
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Intracerebroventricular 2-hydroxypropyl-γ-cyclodextrin alleviates hepatic manifestations without distributing to the liver in a murine model of Niemann–Pick disease type C
Yusei Yamada, Yoichi Ishitsuka, Madoka Fukaura-Nishizawa, Tatsuya Kawata, Akira Ishii, Aina Shirakawa, Taichi Sakai, Mayuko Tanaka, Yuki Kondo, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Keiichi Motoyama, Taishi Higashi, Hidetoshi Arima, Takahiro Seki, Yuki Kurauchi, Hiroshi Katsuki, Katsumi Higaki, Ryuji Ikeda, Muneaki Matsuo, Takumi Era, Tetsumi Irie
Life Sciences 350
2024-08
DOI:
10.1016/j.lfs.2024.122776
2023年
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Different solubilizing ability of cyclodextrin derivatives for cholesterol in Niemann–Pick disease type C treatment
Yusei Yamada, Madoka Fukaura-Nishizawa, Asami Nishiyama, Akira Ishii, Tatsuya Kawata, Aina Shirakawa, Mayuko Tanaka, Yuki Kondo, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Toru Miwa, Hiroki Takeda, Yorihisa Orita, Keiichi Motoyama, Taishi Higashi, Hidetoshi Arima, Takahiro Seki, Yuki Kurauchi, Hiroshi Katsuki, Katsumi Higaki, Kentaro Minami, Naoki Yoshikawa, Ryuji Ikeda, Muneaki Matsuo, Tetsumi Irie, Yoichi Ishitsuka
Clinical and Translational Medicine 13(8)
2023-08
DOI:
10.1002/ctm2.1350
2022年
-
Fine-tuned cholesterol solubilizer, mono-6-O-α-D-maltosyl-γ-cyclodextrin, ameliorates experimental Niemann–Pick disease type C without hearing loss
Yusei Yamada, Toru Miwa, Masaki Nakashima, Aina Shirakawa, Akira Ishii, Nanami Namba, Yuki Kondo, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Keiichi Motoyama, Taishi Higashi, Hidetoshi Arima, Yuki Kurauchi, Takahiro Seki, Hiroshi Katsuki, Yasuyo Okada, Atsushi Ichikawa, Katsumi Higaki, Ken Hayashi, Kentaro Minami, Naoki Yoshikawa, Ryuji Ikeda, Yoshihide Ishikawa, Tomohito Kajii, Kyoko Tachii, Hiroki Takeda, Yorihisa Orita, Muneaki Matsuo, Tetsumi Irie, Yoichi Ishitsuka
Biomedicine & Pharmacotherapy 155
2022-11
DOI:
10.1016/j.biopha.2022.113698
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Effects of 6-O-α-maltosyl-β cyclodextrin on lipid metabolism in Npc1-deficient Chinese hamster ovary cells.
By Yasuyo Okada, Sayako Kuroiwa, Ayaka Noi, Ayaka Tanaka, Junichi Nishikawa, Yuki Kondo, Yoichi Ishitsuka, Tetsumi Irie, Katsumi Higaki, Muneaki Matsuo, Atsushi Ichikawa
Molecular genetics and metabolism 137(3)
2022-11
DOI:
10.1016/j.ymgme.2022.09.007
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Kv1.5 channel mediates monosodium urate-induced activation of NLRP3 inflammasome in macrophages and arrhythmogenic effects of urate on cardiomyocytes.
Peili Li, Yasutaka Kurata, Fikri Taufiq, Masanari Kuwabara, Haruaki Ninomiya, Katsumi Higaki, Motokazu Tsuneto, Yasuaki Shirayoshi, Miguel A Lanaspa, Ichiro Hisatome
Molecular biology reports 49(7)
2022-07
DOI:
10.1007/s11033-022-07378-1
